| |||||||||||||||||||||||||||||||
ГОМЕОСТАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ТКАНИ
В ходе онтогенеза происходит изменение морфогенетических потенций клеток. Этому посвящено огромное количество работ, где для многих орга- низмов детально описаны последовательные стадии изменений клеток в эмб- риогенезе. Тем не менее механизм возникновения этих изменений, связанных с детерминацией клеток, во многом не ясен. В ходе эмбриогенеза потенции клетки непрерывно сужаются и, в конце концов, образуются клетки, пол- ностью детерминированные в четко узнаваемые специализированные тканевые клетки. Эти изменения называются эпигенетическими. В отличие от мутаций эпигенетические изменения представляют собой строго определенные измене- ния потенций клеток. Изменение потенции клетки может происходить от раз- личного числа факторов, вызывающих индукцию. Чаще всего индуктором изме- нения являются возникающие на определенных стадиях развития биохимичес- кие вещества (в основном белки), вырабатываемые самими клетками. Еще од- ной особенностью эпигенетической детерминации является то, что направ- ленные изменения происходят одновременно в большом числе клеток и приоб- ретенные новые потенции далее передаются следующим генерациям. По окон- чании эмбриогенеза некоторые ткани сохраняют способность к взаимопревра- щениям клеток, что называется внутритканевой трансдетерминацией клеточ- ных элементов. Эпигенетические изменения определяют изменение выходного параметра гомеостата клетки и избирательность к определенной информации внешней среды. Гомеостатическая система регуляции роста и развития тканей сформиро- валась в эволюции при возникновении многоклеточных организмов. Объектом регуляции этой гомеостатической сети является ткань - сложное ячеистое образование, состоящее из множества клеток и бесклеточных структур. Яче- истое строение объекта регуляции обеспечивает высокую надежность и высо- кую функциональную подвижность тканей. Такое строение позволяет в широ- ких пределах изменять работоспособность объекта за счет перераспределе- ния функции по ячеистым структурам, а в биологических системах обеспечи- вает выполнение специфических функций одновременно с регенерацией [121]. Исследования последнего времени выявили единые черты пространствен- но-временной организации морфофункциональных комплексов различных эпите- лиальных органов, несмотря на значительные функциональные различия. Поя- вилась возможность создания численной имитационной модели самоорганиза- ции и самообновления морфофункционального комплекса и формализации тех параметров жизни клеточной популяции, которые до сих пор были экспери- ментально недосягаемы [101]: среднее время обращения, среднее число де- лений, проделанных клеткой, относительные размеры пролиферативного пула и др. К настоящему времени известны следующие свойства морфофункцио- нального комплекса ткани, как природного оригинала: - пространственное расчленение на зону камбия и зону дифференцирован- ных клеток; - перемещение клеток комплекса из зоны камбия в зону дифференцирован- ных клеток; - неравномерное размещение вдоль комплекса (каскадность) величин, ха- рактеризующих клеточное обновление зоны камбия; - присутствие в камбиальной зоне комплекса в определенных местах кле- ток, имеющих длительность клеточного цикла в несколько раз превышающую среднюю; - замедление темпа обновления клеточных элементов в онтогенезе, что может быть вызвано старением; - вымирание клеток комплекса, экспериментально выявляемое как уменьшение радиационной метки, прочно связанной с ДНК ядер и изображае- мое падающей кривой, аппроксимируемой уравнением типа Y = ax2 + bx; - пребывание комплекса в целом в одном из режимов: рост, остановка роста, атрофия, гиперплазия, неограниченный рост и др. Клетка как элемент построения и развития комплекса имеет следующие функциональные возможности: - закончить клеточный цикл митозом; - не делиться - перейти в дифференцированное состояние; - погибнуть; - имеет место наличие клеток с разной протяженностью клеточных циклов внутри одного комплекса, несмотря на то, что делящиеся клетки могут дос- таточно четко удерживать стандартное время клеточного цикла (около 12 часов); - делящейся клетке свойственно "запоминание" предшествующего числа делений; - адгезия клеток может варьировать в широких пределах (два, три по- рядка). Для того, чтобы клетка самостоятельно с ее потомством могла осущест- вить построение морфофункционального комплекса, ей следует приписать не- которые особенности существования, сопрягая отдельные формы клеточных возможностей: 1) образование при делении дочерних клеток с разной продолжи- тельностью цикла, отличной от времени жизни материнской клетки; 2) клетка с большим циклом, обладая большей адгезией, становится на место материнской, сталкивая другую, дочернюю в область меньшей адгезии; 3) гибель в митозе клеток с циклом, меньшим минимального; 4) появление неделящихся (дифференцированных) клеток с тем же време- нем жизни, что и у делящихся клеток после определенного числа делений, причем выход в данное состояние происходит для клеток с меньшим и большим временем жизни равновероятно; 5) дифференцированные клетки обладают меньшей адгезией к окружающим гистологическим структурам по сравнению с делящимися клетками. Перечисленные свойства достаточны для описания тканеобразования. Мо- дель может быть представлена в одно- и многополюсном вариантах. В пос- леднем случае исходная клетка в начале пролиферации окружает себя по- томством в числе 6-8 клеток, от которых берет начало возникновение труб- чатых образований типа простых и сложных желез. Ниже рассматривается только однополюсный вариант модели, в котором онтогенез комплекса, про- текающий в условных единицах времени, развертывается сверху вниз, начи- ная с одной клетки. В первой колонке модели учитывается суммарное время жизни клеточной популяции t; во второй колонке - шаг времени t, который представляет собой минимальный отрезок времени в условных единицах, не- обходимый для возникновения очередного деления клеток и гибели неделя- щихся клеток, достигших предельного срока жизни; в третьей колонке раз- мещается непосредственно сам клеточный ряд; в четвертой - среднее число делений, проделанных клеткой ряда через каждый шаг времени при том или ином значении Nm, в пятой - среднее время обращения клеточных элементов популяции, представляющее собой отношение суммы времен клеточных циклов ряда к числу клеток ряда to. При сопоставлении графиков, гистограмм, таблиц выявлено достаточно полное совпадение отдельных черт оригинала и модели, а именно: 1 - клеточная модельная популяция "стареет", увеличивая время своего обращения в зависимости от времени существования и от проделанных деле- ний; 2 - каскадность величин, характеризующих клеточное обновление зоны камбия и набегание пиков этих каскадов с увеличением времени жизни к на- чалу морфофункционального комплекса; 3 - размещение клеток с длинными циклами в начале каждого каскада, имитирующая расположение стволовых клеток; 4 - пространственное расчленение зон делящихся и дифференцированных клеток; 5 - перемещение клеток из зоны камбия в зону дифференцированных кле- ток; 6 - рост и остановка роста, а также неограниченный рост при нарушении правила асимметричного деления; 7 - величина пролиферативного пула в представлении имитационной моде- ли колеблется от 100% до 50%; 8 - продуктивность делящихся клеток соответственно колеблется от двух делящихся клеток до одной; 9 - среднее число делений, проделанных клеткой, обретает в модели смысл контрольного деления, после которого скачкообразно меняется про- дуктивность делящейся клетки, а само контрольное деление определяет ли- нейные размеры комплекса; 10 - динамика клеточной гибели в модели представлена падающей ступе- необразной кривой, где число ступеней соответствует числу клеточных суб- популяций. В заключение следует отметить еще одну особенность общего поведения модельной популяции, которая также, как и оригинал, изменила нестареющую циклическую организацию, свойственную ее элементам-клеткам, на стареющую ациклическую, свойственную тканям, в данном случае элементарному комп- лексу. На представленной модели видны основные особенности ткани: зоны про- лиферации и развития, направленность перемещения и замещения тканей, зо- ны гибели и специализации. Здесь же мы видим наличие потенциальных воз- можностей к регенерации. Если для моделирования гомеостата выделить только одну цель, напри- мер, синтез фермента, гормона, которые требуются для регуляторных функ- ций организма или какого-то отдельного органа, то такая модель гомеоста- та будет симметричной и принципиально ничем не отличаться от описанных выше гомеостата трансляции или гомеостата функционирующего гена. ФРАГМЕНТ ОДНОПОЛЮСНОЙ МОДЕЛИ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО КОМПЛЕКСА
t t клеточный ряд Nm to 0 2 020 1 2 2 1 140,110 1 2.5 3 3 141 111 1 4 6 2 280 220 2 5 8 1 282 340 310 2.7 4.3 9 3 283 341 311 2.5 6 12 2 286 480 420 3.3 6 14 1 3160 340 482 540 510 4 6.6 15 3 3161 341 483 541 511 3.7 8 18 2 3164 480 420 486 680 620 4.5 7.3 20 1 3166 482 540 510 5160 540 682 740 710 5.2 6.9 21 3 3167 483 541 511 5161 541 683 741 711 5 8.6 24 2 31610 486 680 620 5164 680 620 686 880 {820} 5.5 7.8 26 1 31612 5160 540 682 740 5166 682 740 710 7160 740 882 6.1 8.1 27 3 31613 5161 541 683 741 711 5167 683 741 711 7161 741 883 6 9.5 30 2 4320 480 5164 680 620 686 {880}820 51610 686 880{820} 7164 {880} 820 886 6.6 9.5 32 1 4322 482 5166 682 740 710 7160 740 {882}{940}910 51612 7160 740 882 7166 {882}940{910}51612 7160 740 882 6.9 9.5 33 3 4323 483 5167 683 711 7161 741 {883}{941}911 51613 7161 741 883 7167 {883} 941 911 51613 7161 741 883 6.7 10.8
Обозначения: 16, 8 - время цикла клетки; нижний индекс - время жизни клетки; верхний индекс - номер деления; t - время жизни клеточной популяции; t - шаг или сдвиг времени; tо - среднее время обновления клеток; Nm - среднее число делений, проделанных клетками, находящимися в цикле к определенному моменту времени жизни популяции; { } - дифференцированная (неделящаяся) клетка; 911- погибшая клетка
Так как эта численная модель эпителиальной ткани показала хорошее совпадение с реальной эпителиальной железистой тканью, ее можно принять для создания частной модели гомеостата железистого эпителия. Из свойств разработанной численной модели видно, что представленные расчеты ткане- вой динамики субпопуляций ткани, указывают на перманентную несимметрич- ность ее гомеостата. Для построения гомеостата необходимо выявить цели, стоящие перед ним. Это - рост, развитие и выработка специальных веществ гормонов или ферментов. Основным структурно-функциональным элементом го- меостата, выполняющим сразу несколько противоречивых функций, будут клетки в динамике их развития и функционирования. Модель ткани железистого эпителия можно представить в следующем виде (рис.12):
Рис. 12. Гомеостат функционирующей ткани железистого эпителия. -гиб- нущие клетки; D - дифференцирующиеся клетки; К - камбий.
| |||||||||||||||||||||||||||||||