| |||||||||||||||||||||||||||||||
Патологии тканевых гомеостатов
Патологии тканевых гомеостатов связаны с нарушениями в системах уп- равления динамикой клеточной популяции. Существует два класса источников патологии: 1 - внутритканевые, связанные с внутриклеточным нарушением регуляции считывания генетической информации, и 2 - внетканевые, эпиге- нетические - индуцирующие активацию считывания архивированной информа- ции. С формальной точки зрения для гомеостата это означает либо появле- ние (разрыв) связей внутри гомеостата, либо появление на входе новых ин- формационных потоков из внешней среды. Внутриклеточные механизмы регуляции митотической пролиферации клеток непосредственно связаны с функцией клеточных онкогенов, которые стимули- руют митотические деления клеток и повышают их мутабельность [122]. В простейшем случае система регуляции клеточного онкогена представле- на тремя генами: собственно онкогеном, геном-репрессором и геном-модифи- катором. Активно функционирующий ген-репрессор блокирует функцию онкоге- на. Ген-модификатор изменяет уровень функциональной активности онкогена, но не способен включать или выключать онкоген. Полное торможение онкогена в клетках определенной ткани должно приво- дить к торможению митотических делений клеток и прекращению роста ткани (аплазия). В эмбриональный период нарушение такого рода является ле- тальным событием. Снижение функциональной активности онкогена в определенной ткани должно приводить к недоразвитию этой ткани, к ее гипоплазии. В эмбриоге- незе гипопластические процессы могут приводить к недоразвитию органов и являются полулетальным событием. Повышение активности онкогена при прочих равных условиях должно при- водить к более активной стимуляции митотических делений клеток, что спо- собствует гиперпластическому развитию ткани. В эмбриогенезе процесс ги- перплазии тканей может приводить к гибели личинки, т.е. является полуле- тальным событием. Беспредельная, перманентная активация онкогена приводит к непрерывной стимуляции митотической пролиферации клеток. В эмбриогенезе беспрерывный рост ткани приводит к летальному событию. В постнатальном периоде бесп- рерывная стимуляция митотических делений клеток в сочетании с процессом мутационной их изменчивости обеспечивают беспрерывное накопление популя- ции клеток, обладающих необходимыми и достаточными признаками клеток злокачественной опухоли. Гены-модификаторы изменяют уровень активности онкогена и при его пов- реждении либо нормализуют функцию онкогена, либо, напротив, усиливают эффект имеющегося нарушения. Так, в эмбриогенезе гены- модификаторы мо- гут либо нормализовать функцию поврежденного онкогена и тем обеспечить развитие, либо усилить полулетальный эффект мутационно поврежденного он- когена. Селекция на жизнеспособность линии животных, которая несет пов- режденный онкоген с полулетальной мутацией, приводит к отбору особей с активно функционирующим геном-модификатором, что и обеспечивает нормали- зацию развития эмбрионов. Активно функционирующие гены-модификаторы, накопленные в ходе селек- ции, выполняют по существу функцию компенсаторного комплекса генов, ко- торый при скрещивании такой линии животных с диким типом, обеспечивает по современным представлениям эффект гетерозиса за счет гиперфункции в клетках гибридного организма компенсаторного комплекса генов. Онкоген и регуляторные гены организованы по принципу полимерного ге- на: каждый из них представлен в геноме группой до 10-12 аллелей, которые взаимно компенсируют функцию друг друга. Такая полимерная организация, в частности гена-репрессора, позволяет с единых генетических позиций объяснить как многостадийный, так и двухстадийный канцерогенез. При на- личии 5-6 существенно необходимых стадий развития новообразования (нап- ример, лейкоз) можно предполагать последовательное повреждение по типу генных мутаций 5-6 отдельных аллелей полимерного гена-репрессора. При двухстадийном варианте развития злокачественной опухоли (например, опу- холи солидного типа) можно допустить повреждение значительной части ал- лелей полимерного гена-репрессора в результате двух последовательных ре- цессивных мутаций, связанных с хромосомными или геномными реорганизация- ми.
| |||||||||||||||||||||||||||||||